原标题：Science：谷氨酰胺拮抗剂——“代谢检查点”广谱抗癌药曙光初现
肿瘤细胞具有特别的养分和代谢需求，其代谢通路也发作了改动。具有代表性的是Warburg效应，即对很多的葡萄糖进行糖酵解并发作乳酸，以供给满足的ATP和NAD+。别的，谷氨酰胺也在供给碳源和氮源中起及其重要的作用。谷氨酰胺可以经过TCA循环发作代谢中心物，以组成成长有必要的脂质、蛋白和核酸。
该药物是一种谷氨酰胺拮抗剂DON的前体药物。谷氨酰胺代谢存在于一切细胞中，可是，DON前体药物可选择性的靶向谷氨酰胺依赖性的肿瘤细胞。因而，理论上，该药物可应用于不一样的癌症。
首要，Powell及其搭档构建了几种小鼠肿瘤模型，包含结肠癌、淋巴瘤、黑色素瘤，以测验DON前体药物——JHU083。
在开始的想象中，Powell期望该药物阻断肿瘤细胞谷氨酰胺代谢后，可以到达两种作用：按捺肿瘤成长，改动肿瘤微环境。因为肿瘤代谢反常，往往呈酸性、缺氧且养分缺少，这种微环境关于免疫细胞的生计和发挥杀伤功用是十分晦气的。
动物试验结果表明，JHU083可经过改动肿瘤代谢来改动肿瘤微环境，使T细胞康复功用，从而导致肿瘤衰退。并且，关于那些肿瘤衰退的小鼠，从头打针肿瘤细胞后，这些小鼠都未构成肿瘤，阐明经过JHU083医治后的小鼠构成了免疫回忆。
动物试验中，谷氨酰胺拮抗剂JHU083可使肿瘤体积缩小、生计期延伸
他们也测验了JHU083联合免疫检查点药物PD-1的作用，开始，他们忧虑假如一起运用两种药物，代谢阻断不只会影响肿瘤细胞，也会对T细胞代谢发作不良影响，从而影响免疫检测点药物的作用。但是，他们惊奇的发现，一起运用两种药物的抗肿瘤作用要远远好于独自运用PD-1。
进一步的研讨发现JHU083并没有按捺T细胞功用，反而对T细胞有激烈而直接的增强作用。为探究其原因，他们对效应T细胞和肿瘤细胞进行了基因表达剖析和比较，发现了二者代谢差异巨大，并且这些差异是因为谷氨酰胺拮抗剂引起的。
谷氨酰胺拮抗剂导致CD8+T细胞TCA循环增强(右图)，肿瘤细胞MC38的TCA循环削弱(中心)，左图为快速增殖细胞的代谢通路示意图
这些谷氨酰胺拮抗剂导致的代谢改动使得肿瘤滋润T细胞可以长时间的、有用的杀伤肿瘤细胞，而非处于耗竭状况。Powell说，“经过阻断谷氨酰胺代谢，这些T细胞的作用愈加耐久，并且更像回忆性细胞。”
已然JHU083可增强细胞医治作用，阐明这种新方法可用来增强CAR-T等免疫细胞的效果，因而在一些免疫细胞联合医治中很有含义。
JHU083经过对T细胞和肿瘤细胞不同的代谢通路的调理，从而对T细胞的增强和对肿瘤细胞按捺。这种T细胞和肿瘤细胞代谢通路的巨大差异可作为新的靶点，以开发新的代谢拮抗剂。并且，即便一些肿瘤细胞代谢通路发作改动，比如对JHU083发作了耐药性，也可以终究靠别的一种代谢拮抗剂来防止逃逸。
参考文献：
Robert D. Leone et al, Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion, Science (2019). DOI: 10.1126/science.aav2588
https://medicalxpress.com/news/2019-11-glutamine-blocking-drug-tumor-growth-anti-tumor.html
责任编辑：
